Sau khi bị loại ở tứ kết giải ATP 250 ở Doha, tay vợt số 4 thế giới chưa thắng một trận nào. Gần nhất, Dominic Thiem từng thua Lloyd Harris ngay ở trận ra quân tại Dubai. Trên sân Manolo Santana, "Hoàng tử sân đất nện" đã có màn tái xuất ấn tượng trước Marcos Giron - tay vợt Mỹ dự giải từ vòng loại.

Khoảng thời gian 2 tháng không thi đấu không làm Dominic Thiem mất cảm giác bóng, trái lại anh có những pha điều bóng tốt với độ xoáy cao và điểm rơi thường vào cuối sân. Hạt giống số 3 khép lại trận đấu sau 58 phút với tỉ số 6-1, 6-3.
Tay vợt Áo thắng tới 80% điểm giao bóng một (32/40) trong cả trận và không đối mặt với bất cứ một break-point nào. Đối thủ tiếp theo của hạt giống số ba sẽ là Alex de Minaur. Khi tay vợt Australia đang dẫn Lloyd Harris 6-2, 3-0 thì đối thủ xin bỏ cuộc. Trong ba cuộc đối đầu Dominic Thiem trước đây, Alex de Minaur đều thất bại, trong đó có hai lần ở US Open, năm 2017 và 2020.

Ở một diễn biến khác, hạt giống số sáu Andrey Rublev vất vả lội ngược dòng mới hạ được Tommy Paul 6-7(5), 6-3, 6-4 sau 2 giờ 19 phút. Do chưa làm quen với mặt sân tại giải Madrid Masters, hạt giống số 6 không kiểm soát bóng tốt và thua set 1 trong loạt tie-break. Rublev sẽ gặp John Isner hoặc hạt giống số 9 Roberto Bautista Agut ở vòng 3 tiếp theo.
Hạt giống số 8 - Matteo Berrettini cũng được hưởng niềm vui chiến thắng khi có thắng lợi sau 2 set với tỉ số 6-3, 6-4 trước người đồng hương người Italia - Fabio Fognini.
Ở nội dung đơn nữ với tên gọi Madrid Open. Simona Halep đã giành chiến thắng trước Elise Mertens ở 2 lần gần nhất họ gặp nhau, tuy nhiên, kết quả tương tự đã không lặp lại trong trận đấu tại vòng 3 giải quần vợt Madrid Open 2021.

Halep khởi đầu thuận lợi khi thắng set 1 với tỉ số 6-4. Tuy nhiên sang set 2, hạt giống số 3 lại mắc rất nhiều lỗi đánh hỏng. Cô để mất tới 4 break ở set này và phải nhận thất bại 5-7.
Set 3 quyết định tiếp tục chứng kiến 2 tay vợt liên tiếp giành break của nhau, và một lần nữa, Mertens lại là người mắc ít sai lầm hơn để thắng 7-5.
Vượt qua Simona Halep sau gần 3 giờ đồng hồ thi đấu, Elise Mertens giành quyền vào tứ kết gặp hạt giống số 5 Aryna Sabalenka.
Một tay vợt mạnh khác cũng phải dừng bước là Jennifer Brady. Hạt giống số 11 chịu gác vợt sau 3 set đấu đầy căng thẳng trước Anastasia Pavlyuchenkova, tỉ số các set lần lượt là 5-7, 7-6 và 3-6.

Trong khi đó, trận đấu giữa 2 nhà cựu vô địch Grand Slam là Ashleigh Barty vs Iga Swiatek đã kết thúc với chiến thắng thuyết phục 7-5 và 6-4 nghiêng về Barty. Tại tứ kết, hạt giống số 1 của giải sẽ đối đầu với một nhà cựu vô địch Grand Slam khác là Petra Kvitova.